Den Stress vermessen

Ein Beinaheunfall, ein Telefonat mit schlechten Nachrichten: In Sekundenbruchteilen schaltet der Körper um und Adrenalin flutet den Kreislauf, das Herz rast, die Muskeln spannen sich an. Der uralte «Kampf-oder-Flucht-Modus» springt an – eine Reaktion, die seit Jahrtausenden das Überleben von Mensch und Tier sichert.

«Stress ist ein Risikofaktor für viele heutige Volkskrankheiten», sagt Johannes Bohacek, Professor für Molekulare und Verhaltensneurowissenschaften an der ETH Zürich. Doch obwohl Stress allgegenwärtig ist, verstehen Wissenschaft und Medizin erstaunlich wenig darüber, was in dem Moment im Gehirn geschieht, wenn wir unter Stress geraten. Genau das will Bohacek herausfinden. Seine Forschung war Teil des «STRESS» Projekts, einem grossen interdisziplinären Forschungsprogramm der Universität Zürich und ETH Zürich, gefördert von der ehemaligen Hochschulmedizin Zürich. (siehe unten)

Das Gehirn als Stresszentrale

Die Stressreaktion wird nicht irgendwo im Körper koordiniert – sie beginnt im Gehirn. Bohacek interessiert sich besonders für den Locus caeruleus, eine winzige Ansammlung von Nervenzellen tief im Hirnstamm. Von dort aus wird bei Stress der Botenstoff Noradrenalin ausgeschüttet, ein enger Verwandter des Adrenalins.

Um diese Prozesse zu untersuchen, arbeiten Bohacek und sein Team mit Mäusen. Die Stressreaktion im Mäusegehirn ist der menschlichen so ähnlich, dass sich daraus auch grundlegende Erkenntnisse für den Menschen ableiten lassen. Statt nur Gewebeproben im Labor zu analysieren, beobachten die Neurowissenschaftler:innen das Gehirn im Körper gewissermassen bei der Arbeit. Mithilfe fluoreszierender Marker wird sichtbar, wann einzelne Nervenzellen aktiv sind. Chirurgisch implantierte dünne Glasfaserkabel erlauben es zudem, Signale tief aus dem Gehirn zu messen. So ist es den Forschenden möglich, die Aktivität des Locus caeruleus zu lesen, während sich das Tier frei bewegt und verhält. Mit einer ähnlichen Technik, der Optogenetik, lässt sich zudem über Lichtimpulse die Freisetzung von Noradrenalin gezielt stimulieren oder blockieren. Kürzlich konnte das Team um Bohacek auf diese Weise im Open-Access-Journal eLife zeigen, welche molekularen Kaskaden ein solcher Noradrenalin-Stoss im Gehirn auslöst.

Warum setzen die Forschenden Mäuse als Tiermodell ein und verwenden nicht spezielle, im Labor gezüchtete «Mini-Gehirne», sogenannte Organoide? Bohacek schüttelt den Kopf: «Organoide erlauben spannende neue Einblicke in die Entwicklung des Gehirns und das Zusammenspiel von Hirnzellen. Aber künstliche Mini-Gehirne sind nicht mit einem Körper verbunden. Sie haben keine Sinnesorgane, wählen nicht über komplexe Schaltkreise die passenden Bewältigungsstrategien aus, um mit einer Stresssituation umzugehen, und sie sind nicht mit den Organen verknüpft, die es für eine Stressreaktion braucht, wie zum Beispiel Blut, Nebennieren oder Leber. Im Gegensatz zu den Organoiden bietet das Tiermodell diesen ganzheitlichen Ansatz.»

Zehn Minuten im Testgehege

Den grössten Teil seiner Tierversuche machen allerdings keine chirurgischen Eingriffe aus, sondern Verhaltensanalysen. Das Prinzip ist denkbar einfach: Eine Maus wird in eine oben offene, ihr unbekannte, Box gesetzt und zehn Minuten lang gefilmt. Was sie in dieser Zeit alles tut, ist erstaunlich. Sie dreht und wendet sich, erkundet die Umgebung, stellt sich auf die Hinterbeine, um sich zu orientieren, putzt ihr Fell, wenn sie nervös wird, oder zieht sich in eine Ecke zurück.

Früher hätten Forschende solche Videos mit Checklisten ausgewertet – eine Methode, die als vergleichsweise unzuverlässig galt. «Zwei verschiedene Personen, die dasselbe Video auswerten, kommen oft zu unterschiedlichen Ergebnissen», sagt Bohacek. Heute übernimmt künstliche Intelligenz diese Arbeit. Dank maschinellem Lernen erkennen Algorithmen Verhaltensmuster zuverlässiger und erfassen dabei weit mehr Variablen, als ein Mensch je überblicken könnte. «Anders als Menschen werden die Algorithmen dabei nicht müde, unaufmerksam oder von Erwartungen beeinflusst. Sie können tausende kleinster Bewegungen gleichzeitig analysieren und dadurch Muster erkennen, die dem menschlichen Auge verborgen bleiben», sagt Bohacek.

Der Einsatz solch moderner Methoden hat noch einen weiteren Vorteil: Er reduziert die Zahl der Versuchstiere. «Wir konnten zeigen, dass mit dieser Methode weniger Tiere benötigt werden, um einen Effekt nachzuweisen», erklärt der Neurowissenschaftler. Das entspricht dem sogenannten 3R-(replace – reduce – refine)-Prinzip – dem wissenschaftlichen Bestreben, Tierversuche zu ersetzen, zu reduzieren oder zu verbessern.

Warum die einen zerbrechen und die anderen nicht

Die eigentlich spannende Frage aber lautet: Warum reagieren verschiedene Individuen so unterschiedlich auf Stress? Sogar bei Labormäusen zeigt sich dieses Phänomen. Die meisten Tiere verkraften akuten Stress erstaunlich gut. Zwar steigt ihr Angstniveau kurzfristig, doch schon Stunden später lässt sich, laut Bohacek, nicht mehr feststellen, ob sie überhaupt Stress erlebt haben.

Einige Mäuse aber erholen sich nicht so schnell. Sie bleiben ängstlicher, zeigen verändertes Verhalten. Genau dieses unterschiedliche Resilienz-Verhalten wollen Bohacek und sein Team nun genauer untersuchen. Die Verhaltensanalysen am Tiermodell zeigen, dass die Mäuse unterschiedlich auf die neue Stresssituation reagieren, selbst wenn sie genetisch identisch sind. «Die Gehirnentwicklung ist extrem komplex und enthält selbst bei identischem Erbmaterial viele Zufallskomponenten, die über das Leben hinweg durch Erfahrungen und soziale Dynamiken wie Dominanz oder Unterordnung in Gruppenhaltung weiter verstärkt werden», erklärt der Forscher.

Beim Menschen ist es ähnlich. Viele Menschen bewältigen selbst schwerstes Leid – etwa den Tod eines Angehörigen, einen schweren Unfall, Kriegserlebnisse – ohne langfristige psychische Schäden. Die meisten Menschen sind in dieser Hinsicht erstaunlich resilient, wie viele Statistiken zeigen. Doch 10 bis 30 Prozent der Betroffenen entwickeln Angststörungen, Depressionen oder posttraumatische Belastungsstörungen.

«Wenn wir die Mechanismen identifizieren können, die einige Tiere widerstandsfähiger gegen Stress machen, können wir prüfen, ob ähnliche Prozesse beim Menschen als Grundlage für Therapien dienen könnten», sagt Bohacek. Er ist überzeugt, dass ein ganzheitliches Verständnis der Stressreaktion unweigerlich zu Durchbrüchen in der klinischen Praxis führen wird, dämpft allerdings voreilige Hoffnungen: Noch sei die Grundlagenforschung weit davon entfernt, die zugrunde liegenden Mechanismen vollständig zu verstehen. «Wir staunen jeden Tag aufs Neue, wie unfassbar komplex die Funktionsweise des Gehirns ist». Genau deshalb ist grundlegende biomedizinische Forschung so wichtig: Angst- und Stressstörungen stellen nicht nur eine gesellschaftliche Herausforderung dar, sondern bedeuten für Betroffene oft enormes psychisches und körperliches Leid.

Die Antwort auf die Frage, warum manche Menschen Stress besser verkraften als andere, liegt vermutlich tief verborgen in den besagten Nervenzellen des Hirnstamms – und in den molekularen Signalen, die sie aussenden. Ob sich daraus eines Tages Therapien entwickeln lassen, ist offen. Aber die Suche hat begonnen.

Die Projektleitung des STRESS-Projekts lag bei Prof. Isabelle Mansuy (UZH/ETH) und Prof. Birgit Kleim (UZH). Prof. Johannes Bohacek (ETH Zürich) war ein Projektverantwortlicher. STRESS ist nun abgeschlossen, es brachte für drei Jahre rund 50 Forschende zusammen, die an unterschiedlichen Teilprojekten zum Phänomen Stress arbeiteten. Daraus haben sich nun weiterführende Forschungsinitiativen auf nationaler und internationaler Ebene gebildet.

Weitergeführt werden inter- und nationale Gremien wie SwissStressNetwork oder Global Stress and Resilience Network.

Die verschiedenen Forschungsgruppen des STRESS-Projektes im Überblick (Grafik)

Universitätsspital Zürich:
Übungen zur Stressreduktion

Behandlungsangebot der Psychiatrischen Universitätsklinik bei Belastungsstörungen und Burnout

Locus caeruleus:
Kleiner Kern im Gehirnstamm, der eine wichtige Rolle bei der Regulation von Stress und emotionalen Reaktionen spielt.

Noradrenalin:
Ein Botenstoff des Nervensystems, der dem Körper hilft, auf Stresssituationen zu reagieren und die Aufmerksamkeit und Wachheit zu erhöhen.

Optogenetik:
Forschungsmethode, mit der Nervenzellen mithilfe von Licht gezielt aktiviert oder gehemmt werden können.

Organoide:
Im Labor gezüchtete Zellverbände, die bestimmte Eigenschaften menschlicher Organe nachbilden und für die Forschung genutzt werden.

3R-Prinzip:
International anerkanntes Konzept für einen verantwortungsvollen Umgang mit Versuchstieren. Die drei «R» stehen für Replace (Ersetzen), Reduce (Reduzieren) und Refine (Verbessern).

Text: Marita Fuchs, freie Journalistin
Fotos: ETH Zürich / Alessandro Della Bella
ETH Zürich: Johannes Bohacek, Isabelle Mansuy, Nicole Wenderoth
Universität Zürich: Birgit Kleim, Isabelle Mansuy, Todd Hare, Urs Meyer, Erich Seifritz, Michael Shanahan
Psychiatrische Universitätsklinik Zürich: Birgit Kleim, Erich Seifritz