Wenn Darmbakterien der Krebstherapie Schub geben

Krebsimmuntherapien gelten als einer der grössten Fortschritte der Onkologie in den vergangenen Jahren. Anders als Chemotherapie oder Bestrahlung greifen sie Tumorzellen nicht direkt an, sondern blockieren sogenannte Checkpoints – molekulare Kontrollstellen auf T-Zellen. Tumore missbrauchen diese Kontrollstellen, um sich selbst als harmlos auszugeben. Werden die Checkpoints medikamentös blockiert, erkennen die T-Zellen die Krebszellen wieder und greifen an.

Doch dieses Prinzip funktioniert nur bei einem Teil der Patientinnen und Patienten. Je nach Tumorart sprechen maximal rund 50 Prozent dauerhaft auf eine solche Immun-Checkpoint-Therapie an. Für die übrigen bleibt sie wirkungslos. Warum das Immunsystem nicht reagiert, ist eine der zentralen Fragen der aktuellen Krebsforschung.

Genau hier setzt das Zürcher Microbiome-Projekt an. Ein interdisziplinäres Team am Universitätsspital und an der Universität Zürich untersucht, ob das Darmmikrobiom – die Gesamtheit der Bakterien im Darm – dabei eine Rolle spielt. Die Idee entstand aus Beobachtungen der letzten Jahre: Darmbakterien beeinflussen das Immunsystem weit stärker, als lange angenommen. Könnten sie also auch mitentscheiden, ob eine Immuntherapie wirkt?

Um das zu prüfen, erhielten Patientinnen und Patienten, deren Tumor unter einer laufenden Immun-Checkpoint-Blockade nicht reagiert hatte, zusätzlich einen fäkalen Mikrobiota-Transfer (FMT) – übertragen via Darmspiegelung von Spenderinnen und Spendern, die in der Vergangenheit sehr gut auf eine solche laufenden Immun-Checkpoint-Blockade angesprochen hatten. Die Krebstherapie selbst wurde unverändert fortgeführt.

Das Resultat ist bemerkenswert: Bei rund jeder zweiten zuvor therapieresistenten Person zeigte sich ein Einfluss auf die Krebstherapie. Die Immuntherapie, die zuvor ins Leere gelaufen war, entfaltete plötzlich Wirkung.

Entscheidender Perspektivenwechsel

«Der Transfer veränderte offenbar die immunologischen und metabolischen Gegebenheiten so, dass die bestehende Therapie wirksam werden konnte», sagt Michael Scharl, Professor für Translationale Mikrobiomforschung an der Universität Zürich und Gastroenterologe am Universitätsspital Zürich. Das Microbiome-Projekt wurde seit 2022 bis Ende 2025 vom Comprehensive Cancer Center Zurich (CCCZ) mit 1,65 Millionen Franken gefördert. Beteiligt sind unter anderem Anne Müller, Professorin für Experimentelle Medizin, sowie Mitchell Levesque, Professor für experimentelle Immundermatologie.

Die entscheidende Erkenntnis der Studie liegt jedoch nicht allein in der klinischen Beobachtung – sondern im Perspektivenwechsel, der sich daraus ergibt. Die Forschenden konzentrierten sich zu Beginn auf sogenannte «Super-Donoren», also Spenderinnen oder Spender mit besonders günstiger bakterieller Zusammensetzung. Man hoffte, bestimmte Bakterienarten identifizieren zu können, die das Ansprechen zuverlässig verbessern. Die neuen Daten sprechen jedoch eine andere Sprache: Entscheidend ist offenbar weniger, welche Bakterien übertragen werden, sondern auf welches Immunsystem sie treffen.

Krebspatientinnen und -patienten mit einer bestimmten Population an Monozyten im Darm sowie einer hohen Diversität der T-Zell-Rezeptoren profitierten deutlich häufiger. Diese Rezeptoren bestimmen, welche Antigenstrukturen eine T-Zelle erkennen kann. «Je breiter dieses Repertoire, desto grösser die Chance, dass aktivierte Immunzellen auch tatsächlich Tumorantigene identifizieren», sagt Scharl. Die FMT schafft demnach keine neuen immunologischen Fähigkeiten – sie mobilisiert vorhandene.

Tumorzellen unter Stress

Wie genau das geschieht, lässt sich auf zwei Ebenen nachvollziehen.

• Erstens greift der Transfer offenbar in den Stoffwechsel ein. Im Blut der Behandelten finden sich vermehrt bestimmte ungesättigte Fettsäuren, die oxidativen Stress in Tumorzellen verstärken können. Dadurch geraten diese unter Druck und werden für das Immunsystem angreifbarer.
• Zweitens bringt die FMT nicht nur einzelne Bakterien, sondern ein ganzes Spektrum an Mikroorganismen und deren Antigenen in den Darm. Das wirkt wie ein breit angelegtes Trainingsprogramm: Zytotoxische T-Zellen werden intensiver aktiviert und in einen Zustand erhöhter Wachsamkeit versetzt. Tumorzellen, die sich zuvor dem Zugriff entzogen hatten, werden eher erkannt.

«Wunderkeime» liessen sich dabei nicht identifizieren. Die Wirkung scheint nicht auf eine einzelne Spezies reduzierbar, sondern entsteht aus dem komplexen Zusammenspiel von Mikrobiom, Stoffwechsel und individueller Immunarchitektur.

Suche nach immunologischen Markern

Für die Forschung bedeutet das eine Verschiebung des Fokus. Statt nach der idealen bakteriellen Zusammensetzung zu suchen, rückt nun die präzisionsmedizinische Charakterisierung des Empfängers in den Mittelpunkt. Welche molekularen und immunologischen Marker sagen ein Ansprechen voraus? Wer verfügt über ein ausreichend breites T-Zell-Repertoire?

Klinisch ist der nächste Schritt bereits eingeleitet. Eine weitere Studie läuft, gemeinsam mit der ZüriPharm AG sollen die Voraussetzungen geschaffen werden, um die FMT perspektivisch in die klinische Routine zu überführen.

Die Zürcher Ergebnisse verändern damit nicht nur das Verständnis des Darmmikrobioms. Sie legen nahe, dass die Wirksamkeit einer Immuntherapie davon abhängt, in welchem immunologischen Umfeld sie eingesetzt wird. Für Patientinnen und Patienten, bei denen die Behandlung bisher ohne Effekt blieb, eröffnet sich dadurch eine neue, wissenschaftlich begründete Option.

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Das onkologische Exzellenz-Zentrum Comprehensive Cancer Center Zürich bietet Krebspatientinnen und -patienten eine fachlich fundierte Expertenmeinung, um eine informierte Entscheidung treffen zu können.

Übersicht aller laufenden onkologischen Studien der universitären Spitäler Zürich: Krebsstudien Zürich

Dermatologie online: Online-Hautcheck des USZ

Mikrobiom: Sprechstunde am USZ

Glossar

Mikrobiom: Das Mikrobiom umfasst die Gesamtheit aller Mikroorganismen, die den Darm besiedeln.

Checkpoint-Inhibitoren: Checkpoint-Inhibitoren sind eine Art der Immuntherapie. Diese zielen darauf ab, die Bremsen für das eigene Immunsystem zu lösen. So soll die vorhandene, aber inaktive Immunantwort gestärkt und der Krebs bekämpft werden.

Fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT): Die Transplantation der Darmbakterien einer Person in den Darm einer anderen Person – mittels Darmspiegelung.

T-Zellen: T-Zellen zählen zu den weissen Blutkörperchen und sind ein wichtiger Bestandteil der körpereigenen Immunabwehr. Sie erkennen Körperzellen, die von einem Virus infiziert sind, und töten diese ab.

Gastroenterologie: Die Gastroenterologie/Hepatologie umfasst die Diagnostik und Behandlung von Magen-, Darm-, Bauchspeicheldrüsen- und Lebererkrankungen.

Text und Audio: Marita Fuchs, Rebekka Haefeli
Fotos: Frank Brüderli
Universität Zürich: Anne Müller, Michael Scharl, Mitchell Levesque
Universitätsspital Zürich: Michael Scharl, Mitchell Levesque, Christian Britschgi